大咖带你看国内神经内分泌肿瘤诊疗。
摘要目前神经内分泌肿瘤存在ENETS、NCCN、CSCO、CACA等多本国内外的临床指南，那么医护工作者该如何在学习指南的同时结合国内患者的特征制定最科学的治疗方案呢？
01 引言一直以来，肿瘤领域的临床规范化治疗在广大肿瘤专家的探索中不断前行，他们用孜孜以求的精神和刻金镂玉的态度填补了临床诊疗上一个又一个未知的空白。 经过长时间的积累汇集和专家们的编撰，各类肿瘤的临床诊疗指南成为了帮助广大医护工作者系统准确掌握知识要点和领 域更新的重要途径。
【资料图】
神经内分泌肿瘤的临床诊疗是国内肿瘤领域近年来兴起的亚专科，相较于胃癌肠癌等被广大医护工作者更为熟知的恶性肿瘤，NEN的规范化诊疗还有很长的路要走。
首先从疾病本身的角度来说，神经内分泌肿瘤（NEN）囊括了高分化低恶性程度的神经内分泌瘤（NET）逐渐过渡到低分化高恶性程度的神经内分泌癌（NEC），以及部分混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNENs）。针对生物学行为存在较大差异的不同疾病亚型，临床医师所需要采用的治疗方案不尽相同。
其次，神经内分泌肿瘤的临床诊疗还需考虑其是否过量分泌激素及患者是否表现激素相关临床症状。功能性的神经内分泌肿瘤需要考虑快速控制其激素分泌症状同时结合全身性的抗增殖治疗，而非功能性的神经内分泌肿瘤通常会将抗增殖治疗放在首要位置。
表1
再者神经内分泌肿瘤的流行病学特征在国内外存在着很大的不同，不仅在于好发部位上的不同，更多的我们还要看到生物学行为上存在明显差异。按照国内外学者关于神经内分泌肿瘤发病部位的报导，我国人群的好发部位依占比从高到低依次为胰腺、肠道和胃部 [1] ；而欧美人群的首要发病部位则是在肠道 [2] 。从恶性程度的角度上来看，病理学专家根据Ki-67指数、核分裂相以及分化程度的高低将神经内分泌肿瘤按照恶性程度从低到高以冠以G1- G3直至NEC的分级。有别于欧美人群的发病以恶性程度最低的G1为主，国内亚裔人群则以G2为优势疾病亚型，虽然两者仅为一字之差，但是其背后所代表的疾病情况和对应诊疗方案存在显著的不同。
在临床肿瘤医师看来，神经内分泌肿瘤G1通常被认为是患者的肿瘤生物学行为低度恶性，这部分患者通常疾病进展较为缓慢，侵袭性较弱，预后良好生存期较长，有许多患者甚至可以达到五年乃至十年以上的生存时间。而前文提到国内人群更多见的G2则被视为具有中度恶性的生物学行为，更高的Ki-67指数预示着更高的细胞增殖活性，患者通常会在更短的时间内出现疾病的进展，同样的侵袭性也较强一些，生存期比之G1患者更短。
所以，临床医师在对神经内分泌肿瘤的患者制定诊疗方案时，必须要基于患者的具体病情及个体差异进行细致的全方位考量，切不可照抄照搬，一概而论。首先是基于对病理报告的仔细判读，这是神经内分泌肿瘤临床诊疗中最具价值的参考指标之一。Ki-67指数的高低决定了肿瘤病灶对于不同治疗方案的敏感性差异，国内外的NEN患者因为占主要的疾病亚型不同，医护工作者的临床实践及认知并非全然一样，所以在制定治疗方案时还是需要结合指南的同时带入自己的思考。
另外一个是引起广泛关注的点则在于疾病进展乃至转移后治疗方案的选择。在经过一段时间的全身性治疗后，神经内分泌肿瘤不可避免地会出现疾病的进展或者转移，这个时候摆在临床肿瘤医师面前的难题就是如何制定二线的有效治疗方案，这个时候如果思考不足盲听盲从国外指南的话会陷入到一叶障目不见泰山的认知陷阱中。
从临床药物使用的角度来说，由于国内外药物研发和审批的不同步，其实会带来药物可及性上的差异。由于此前国内制药工业相对并不发达，国内药物主要依靠国外引进，我们经常会看到许多国外指南上推荐等级颇高的药物因为可及性的问题并未列入国内的临床指南。而近年来随着国内制药工业的发展，中国的药物研发逐渐走向世界舞台，国内的患者享受到了全球领先的药物治疗方案，后续不少药物成功出海打入欧美市场才陆续被编进国外的临床指南。
也正是因此，像国内神经内分泌肿瘤治疗领域近年来出现的口服靶向药物索凡替尼，在基于国内人群的两项三期研究上取得了一定的治疗效果。
其中SANET-P研究将进展或晚期的胰腺神经内分泌肿瘤患者作为入组人群，按照2:1随机分成实验组（索凡替尼300mg QD）与对照组（安慰剂），以研究者评估的PFS为主要终点，ORR、DCR、DOR、TTR、OS等指标以及安全性和耐受性作为次要终点。最终的实验组中病理分级为G1/G2的分别占12.4%和87.6%（更为贴合国内的临床现状），95.6%的患者伴有不同程度的肝转移。后续的数据分析中，实验在主要终点m PFS上取得了显著的统计学差异（实验组10.9M VS对照组3.7M p=0.0011）（图2），客观缓解率（ORR）上也取得了一定成果（实验组19.6% VS对照组2% p=0.0021）。来到亚组分析，索凡替尼在大部分的亚组中均观察到PFS的获益（图1），而基于Ki-67的亚组分析中，不同表达水平的亚组患者的ORR和PFS也均有获益 [3] 。
图1 SANET-P研究PFS数据
同期进行的SANET-EP研究中，纳入198例非胰腺来源神经内分泌肿瘤受试人群，随机按照2:1分成实验组（索凡替尼300mg QD）和对照组（安慰剂）。入组患者的原发肿瘤起源包括前肠（呼吸道、胸腺、食管、胃、 肝、胆囊）、中肠（小肠、盲肠、阑尾）和后肠（结肠、直肠）、除上述以外其他部位来源，以及原发灶不明的患者，以研究者评估的PFS为主要终点，ORR、DCR、DOR、TTR、OS以及安全性和耐受性作为次要终点。最终实验组中病理分级为G1/G2的分别占16.3%和83.7%，75.2%的患者伴有不同程度的肝转移。
图2 SANET-EP研究PFS数据
在最终的数据分析中，主要终点mPFS同样取得了显著的统计学差异（实验组9.2M VS对照组3.8M p＜0.0001）（图3）。同时在基于Ki-67的亚组分析中，不同表达水平下的亚组患者中的肿瘤退缩均有获益 [4] 。
基于详实的临床数据，目前对于神经内分泌肿瘤一线治疗进展的患者，其实已经摆脱了此前乏药可用的不利局面，临床医师有充足的理由选择疗效更加明确的药物，并不应盲目采将SSA类药物的加量使用，可能会导致患者收效甚微的同时显著增加治疗的开支。
结语神经内分泌肿瘤虽然是临床上的少见肿瘤，但是同样需要充分的学习和深入的思考，其诊疗难度丝毫不亚于常见的恶性肿瘤，临床医师在充分消化吸收国外临床指南精髓的同时需要考虑到国内当前临床现状加以结合。并且由于索凡替尼尚未在欧美上市，国外指南暂未将之纳入推荐方案，国内临床医师应充分考虑到，对于SSA一线治疗进展后，应尽早使用索凡替尼帮助患者获益。
神经内分泌肿瘤的流行病学现状在国内人群和国外人群存在显著的差异，SSA类药物根据其三期研究不难发现其适于那些SSTR阳性、进展缓慢、Ki-67指数低，肿瘤负荷小等生物学行为相对良好的患者。国内的患者人群中G2是主要亚型，进展更快，且多见转移，肿瘤负荷较高，基于此特征开展三期研究SANET-P/SANET-EP显然佐证了索凡替尼一线治疗在国内人群的突出优势。
专家简介 徐建明 教授解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会副主任委员
中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
参考资料：[1]Fan JH, et al. Oncotarget. 2017 May 3;8(42):71699-71708.
[2]Dasari A, et al. JAMA Oncol. 2017,3(10): 1335-1342.
[3]Xu J , Shen L , Bai C , et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study [J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(11).
[4]Xu J , Shen L , Zhou Z , et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study [J]. The Lancet Oncology, 2020
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